1 概述 疫苗是以病原微生物或其组成成分、代谢产物为起始材料，采用生物技术制备而成，用于预防、治疗人类相应疾病的生物制品。疫苗接种人体后可刺激免疫系统产生特异性体液免疫和（或）细胞免疫应答，使人体获得对相应病原微生物的免疫力。本总论所述疫苗系指用于传染病预防的人用疫苗，按其组成成分和生产工艺可分为以下类型。 1.1 灭活疫苗 是指病原微生物经培养、增殖，用物理化学方法灭活以去除其增殖能力后制成的疫苗，如钩端螺旋体疫苗、甲型肝炎灭活疫苗等。 1.2 减毒活疫苗 是指采用病原微生物的自然弱毒株或经培养传代等方法减毒处理后获得致病力减弱、免疫原性良好的病原微生物减毒株制成的疫苗，如皮内注射用卡介苗、麻疹减毒活疫苗等。 1.3 亚单位疫苗 是指病原微生物经培养后，提取、纯化其主要保护性抗原成分制成的疫苗，如A群脑膜炎球菌多糖疫苗、流感亚单位疫苗等。 1.4 基因工程重组蛋白疫苗 是指采用基因重组技术将编码病原微生物保护性抗原的基因重组到细菌（如大肠埃希菌）、酵母或细胞，经培养、增殖后，提取、纯化所表达的保护性抗原制成的疫苗，如重组乙型肝炎疫苗等。 1.5 结合疫苗 是指由病原微生物的保护性抗原成分与蛋白质载体结合制成的疫苗，如A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗。 1.6 联合疫苗 是指由两个或以上活的、灭活的病原微生物或抗原成分联合配制而成的疫苗，用于预防不同病原微生物或同一种病原微生物的不同血清型/株引起的疾病。联合疫苗包括多联疫苗和多价疫苗。多联疫苗用于预防不同病原微生物引起的疾病，如吸附百白破联合疫苗、麻腮风联合减毒活疫苗；多价疫苗用于预防同一种病原微生物的不同血清型/株引起的疾病，如23价肺炎球菌多糖疫苗、流感病毒裂解疫苗。 本总论是对人用疫苗生产及质量控制的通用性要求，具体品种还应符合本版药典各论的要求。 2 过程控制的基本要求 2.1 全过程质量控制 疫苗是由具有免疫活性的成分组成，生产过程使用的各种材料来源及种类各异，生产工艺复杂且易受多种因素影响，应对生产过程中的每一个工艺环节以及使用的每一种材料进行质量控制，并制定其可用于生产的质量控制标准；应制定工艺过程各中间产物可进入后续工序加工处理的质量要求，应对生产过程制定偏差控制和处理程序。 2.2 批间一致性的控制 应对关键工艺步骤的中间产物的关键参数进行测定，并制定可接受的批间一致性范围。对半成品配制点的控制应选择与有效性相关的参数进行测定，半成品配制时应根据有效成分测定方法的误差、不同操作者之间及同一操作者不同次操作之间的误差综合确定配制点。对成品或疫苗原液，应选择多个关键指标进行批间一致性的控制。 用于批间一致性控制的测定方法应按照相关要求进行验证，使检测结果可准确有效地用于批间一致性的评价。 2.3 目标成分及非目标成分的控制 疫苗的目标成分系指疫苗有效成分。应根据至少能达到临床有效保护的最低含量或活性确定疫苗中有效成分的含量及（或）活性；添加疫苗佐剂、类别及用量应经充分评估。 疫苗的非目标成分包括工艺相关杂质和制品相关物质/杂质。工艺相关杂质包括来源于细胞基质、培养基成分以及灭活和提取、纯化工艺使用的生物、化学材料残留物等；制品相关物质/杂质包括与生产用菌毒种相关的除疫苗有效抗原成分以外的其他成分以及抗原成分的降解产物等。 生产过程中应尽可能减少使用对人体有毒、有害的材料，必须使用时，应验证后续工艺的去除效果。除非验证结果提示工艺相关杂质的残留量远低于规定要求，且低于检测方法的检测限，通常应在成品检定或适宜的中间产物控制阶段设定该残留物的检定项。 应通过工艺研究确定纯化疫苗的制品相关物质/杂质，并采用适宜的分析方法予以鉴定。应在成品检定或适宜的中间产物控制阶段进行制品相关物质/杂质的检测并设定可接受的限度要求。 3 疫苗生产用种子批系统 疫苗生产用种子批系统包括生产用菌毒种及基因工程疫苗生产用细胞株，应符合本版药典的相关要求。 种子批系统通常包括原始种子/细胞种子、主种子批/主细胞库和工作种子批/工作细胞库，建立种子批系统的目的旨在保证疫苗生产的一致性和连续性。应建立主种子批/主细胞库和工作种子批/工作细胞库并规定使用的限定代次。 3.1 种子批系统 原始种子/细胞种子是指经培养、传代及遗传稳定性等研究并经鉴定可用于疫苗生产的菌毒种或者细胞株，可以是一个代次的，也可以是多代次菌毒种或者细胞株，是主种子批/主细胞库前各代次种子的总称；原始种子/细胞种子用于主种子批/主细胞库的制备。外购或经技术转让获得的生产用种子，应按规定建立主种子批/主细胞库，主种子批/主细胞库前的种子应按照原始种子/细胞种子管理。 主种子批/主细胞库是指由原始种子/细胞种子经传代，并经同次操作制备获得的组成均一的悬液。主种子批/主细胞库应为一个固定代次，用于工作种子批/工作细胞库的制备。 工作种子批/工作细胞库是指由主种子批/主细胞库经传代，并经同次操作制备获得的组成均一的悬液。工作种子批/工作细胞库应为一个固定代次，用于疫苗的生产。 种子批系统各种子批/细胞库应在符合中国现行《药品生产质量管理规范》的条件下建立和制备，并应有详细的记录。 主种子批/主细胞库确定无外源因子污染时，来自该主种子批/主细胞库的工作种子批/工作细胞库只需排除制备工作种子批/工作细胞库所需的材料和过程可能存在的外源因子污染的风险；如因主种子批/主细胞库数量限制而无法进行全面的外源因子检查时，应对工作种子批/工作细胞库进行全面检定。 3.2 细菌性疫苗种子批系统 应详细记录细菌的来源、传代及其所使用的所有原材料的情况。对种子批的建立，应确定菌种制备、扩增方式以及次数。应根据菌种的储存特点及生产规模，尽可能制备批量足够大的工作种子批，以满足一定生产周期的使用。 种子批的保藏应依据不同细菌的特性可采用在培养基上保存培养物、冷冻干燥、液体超低温冷藏等方式保藏菌种以保证其稳定性。 生产用菌种种子批的检定应符合相关各论的要求。检定内容应根据特定菌株确定检测项目，可包括菌种形态特性、培养特性、增殖能力、分子遗传标识、免疫学特征、毒力、毒性、毒性逆转、免疫原性、免疫力等试验；同时应采用相对敏感的方法检测种子的菌株纯度，以保证菌株没有外源因子和杂菌污染。 3.3 病毒性疫苗种子批系统 应详细记录病毒的来源、传代历史以及传代过程中任何可能对病毒表型产生影响的操作（如冷适应、不同物种动物体内或细胞传代，或有目的的基因操作等）。 种子批的保藏应符合相关各论的要求；冻干保藏有利于种子批的稳定。 种子批检定项目的确定应根据每个病毒株种子批建立的特定情况，以及对病毒种子相关特征的评估，包括在生产细胞基质、禽胚或动物体内的生长特征、组织嗜性、遗传标志、鉴别（对重组载体目的蛋白基因或目的蛋白的鉴别）、贮存期间的活力、生产过程中的遗传稳定性、减毒特性、纯度以及无外源因子污染。如果毒种的减毒或驯化是通过不同物种间传代获得的，则应对该病毒种子进行评估，以证实无相关物种的外源性因子污染。种子批遗传稳定性的评估，通常应自主种子批代次起至少超过疫苗中病毒代次5代以上。 生产用毒种的检定应符合相关各论的要求。种子批的检定项目至少应包括鉴别（血清学、全病毒或部分特征性序列测序）、外源因子、病毒表型、遗传稳定性等。 外源因子检测如需进行病毒中和，应避免抗血清中存在中和潜在外源因子的抗体，使用特异性单克隆抗体可最大限度避免这种偶然性；如使用动物免疫血清中和病毒，应使用非疫苗生产株病毒免疫SPF动物制备的血清。人类血清抗体谱较广，不宜用作外源因子检测时中和用抗体。为增加外源因子检测的敏感性，可增加聚合酶链反应（PCR）、基因测序技术等敏感检测技术排除外源因子。 对已知具有神经嗜性的病毒，应选择适当的动物模型、方法及评分系统进行神经毒力评估。对于具有神经毒力的病毒或可能具有神经毒力回复的病毒（如脊髓灰质炎病毒），必要时应对超过主种子代次的毒种进行神经毒力评估。 在病毒分离和种子批系统的建立过程中，应避免使用人血白蛋白和抗生素等添加物。 3.4 基因工程疫苗种子批系统 应按规定建立工程细胞库系统，通常可采用有限稀释法以达到生产用细胞库同质性目的。应通过传代稳定性分析确定工程细胞的传代限度，应采取适宜控制措施确保建立细胞库时细胞不被外源因子污染。 种子库保藏一般可采取液体超低温冷藏或液氮等方式保藏，以保证其稳定性。 种子库检定时应证明表达系统的遗传稳定性、目的基因表达稳定性和生产稳定性等。主细胞库需进行全面检定，工作细胞库重点检测外源因子污染。 4 病毒性疫苗生产用细胞基质 4.1 细胞基质的选择 选择疫苗生产用细胞基质应基于风险效益的综合评估，包括细胞的种属及组织来源、细胞对病毒的敏感性、扩增病毒的稳定性、细胞的特性及全面检定的可行性、细胞对制品的安全性、生产工艺的便利性以及下游纯化工艺能够去除风险因素的可能性和达到的安全水平等。通常情况下应选择风险较低的细胞用于生产，如人二倍体细胞等。 4.2 细胞基质的类别 疫苗生产用细胞基质通常包括原代细胞、二倍体细胞和连续传代细胞。 原代细胞是指直接取自健康动物的组织或器官，通过采用具有高度可重复性的组织分离、细胞处理及原代细胞培养工艺制备成细胞悬液并立即培养的细胞。原代细胞保持了来源组织或器官原有细胞的基本性质。疫苗生产时应只限于使用原始培养的细胞或有限传代的细胞（原始细胞传代一般不超过5代）。 二倍体细胞是指在体外具有有限生命周期的细胞，通过原代细胞体外传代培养获得（如MRC-5、2BS、KMB17，及WI-38细胞），其染色体具有二倍体性且具有与来源物种一致的染色体核型特征。细胞体外倍增一定水平后会进入衰老期，即细胞复制停止，但仍存活且有代谢活动。 连续传代细胞是指体外具有无限增殖能力的细胞，但不具有来源组织的细胞核型特征和细胞接触抑制特性。有些传代细胞系是通过原代细胞在体外传代过程中自发突变产生的，如Vero细胞。 4.3 细胞使用代次的确定 疫苗生产用细胞应在与生产条件相同的培养条件下进行连续细胞传代，确定细胞可使用的传代水平。每次传代时应采用固定的培养时间、接种量或传代比率，通过细胞倍增时间的变化或传代水平，确定细胞在该条件下的最高传代水平；并结合细胞的生长特性、成瘤性/致瘤性及对病毒的敏感性、生产工艺及生产能力等参数，分别确定主细胞库、工作细胞库、生产代次及生产限定代次。通常，二倍体细胞应至少传代至衰老期，并计算其最高群体倍增水平，其最高使用代次应限定在该细胞在该培养条件下细胞群体倍增水平的前2/3内。传代细胞（如Vero细胞），用于疫苗生产的细胞代次应限定在细胞未出现致瘤性的安全代次内。 4.4 细胞库的管理 细胞库按照三级管理，即细胞种子、主细胞库及工作细胞库。细胞种子可以是自建的或经过克隆化筛选或经改造的，并证明可用于疫苗生产的细胞，也可以是引进的或引进后少量冻存的证明可用于生产的细胞，细胞种子用于建立主细胞库，主细胞库用于建立工作细胞库。 5 生产用培养基/培养液 培养基的成分应明确且能满足其使用目的，并符合本版药典的相关要求。禁止使用来自牛海绵状脑病疫区的牛源性原材料。 5.1 细菌用培养基 培养基中供细菌生长所需的营养成分包括蛋白质、糖类、无机盐、微量元素、氨基酸以及维生素等物质。应尽可能避免使用可引起人体过敏反应或动物来源的原材料，任何动物源性的成分均应溯源并符合“生物制品生产用原材料及辅料质量控制”相关要求。 5.2 细胞用培养液 病毒疫苗生产用细胞培养液应采用成分明确的材料制备，并验证生产用细胞的适应性。对使用无动物源性血清培养基的，应详细记载所有替代物及添加物质的来源、属性和数量比率等信息。疫苗生产用培养基中不得使用人血清。使用生物源性材料，应检测外源性因子污染，包括细菌和真菌、支原体、分枝杆菌以及病毒。对生产过程中添加的具有潜在毒性的外源物质，应对后续工艺去除效果进行验证，残留物检测及限度应符合相关规定。 5.3 常用添加成分 5.3.1 牛血清 牛血清应来源于无疯牛病地区的健康牛群，并应符合本版药典的要求。通过灭活程序的牛血清更具安全性，但使用经灭活的牛血清时，其检测应在灭活前进行，符合规定后方可使用。除另有规定外，病毒减毒活疫苗生产时制备病毒液的维持液不得添加牛血清或其他动物血清成分。 5.3.2 人血白蛋白 病毒培养阶段或病毒收获液保存时所用人血白蛋白，应符合国家对血液制品相关管理规定。同一批次疫苗生产工艺中需多步使用人血白蛋白时，宜采用来自同一厂家的产品，作为保护剂使用的，其有效期还应能满足疫苗有效期的要求。 5.3.3 抗生素 疫苗生产中不得添加青霉素和其他β-内酰胺类抗生素。必须使用抗生素时，应选用毒性低、过敏反应发生率低、临床使用频率低的抗生素，使用抗生素种类不得超过一种，除另有规定外，接种病毒后维持液不得再添加任何抗生素。 5.3.4 其他生物材料 无血清培养基若添加转铁蛋白、胰岛素、生长因子等生物材料，应对其可能引入的潜在外源因子进行评估，包括采用适宜的方法进行检测等，并应详细记录其材料来源。人和动物来源的生物材料，应符合本版药典和国家相关规定的要求。 6 内包材 直接接触疫苗的内包材应符合国家药品监督管理部门的有关规定，不得影响内容物的质量，疫苗相关的内包材、辅料、稀释剂应与疫苗作为整体进行充分研究和评估。 7 生产 7.1 原液制备 原液制备的工艺步骤和参数的设定应基于工艺效能，纯化工艺的选择应兼顾抗原纯度、活性、残留物限度等因素，以获得最适的收获物和最少的工艺杂质为目标，工艺应经验证。 7.1.1 细菌培养物的制备 7.1.1.1 细菌培养 将工作种子接种于规定的培养基进行培养扩增。自菌种开启到菌体收获应有明确的扩增次数规定。 细菌大规模培养可有固体培养法、瓶装静置培养法和大罐发酵培养法等。根据细菌培养方式在培养过程中可进行细菌纯度、细菌总数、pH值及耗氧量等监测。 7.1.1.2 菌体的收获 根据不同的培养扩增方法采用适宜的方法收获菌体；对以细菌分泌性抗原为有效成分的疫苗，采用离心取上清液等方法。培养物收获后应进行纯菌检查、细菌总数、活菌含量或抗原含量等检测。 7.1.1.3 细菌灭活和毒素抗原脱毒 细菌灭活或毒素抗原脱毒应选择适当的时间点、灭活剂（或脱毒剂）和剂量以及最佳灭活条件（温度、时间、细菌浓度、抗原浓度和纯度等），并应对灭活或脱毒效果、毒性逆转等进行验证。 7.1.2 病毒培养物的制备 7.1.2.1 细胞培养 （1）原代细胞培养 将产于同一种群的适宜日龄、体重的一批动物，获取目标组织或器官并在同一容器内消化制成均一悬液分装于多个细胞培养器皿培养获得的细胞为一个细胞消化批。源自同一来源的动物，于同一天制备的多个细胞消化批可为一个细胞批，可用于一批病毒原液的制备。 （2）鸡胚细胞培养 生产病毒性疫苗的鸡胚细胞应来自SPF鸡群。来源于同一批鸡胚、于同一容器内消化制备的鸡胚细胞为一个细胞消化批；源自同一来源的鸡胚、于同一天制备的多个细胞消化批可为一个细胞批，可用于一批病毒原液的制备。 （3）传代细胞培养 将工作细胞库细胞按规定传代，同一种疫苗生产用的细胞扩增应按相同的消化程序、分种扩增比率、培养时间进行传代。采用生物反应器微载体培养的应按固定的放大模式扩增，并建立与生物反应器培养相适应的外源因子检查用的正常对照细胞培养物。 （4）鸡胚培养 应使用同一供应商、同一批的鸡蛋或鸡胚用于同一批疫苗原液的生产。 原代细胞、传代细胞以及鸡胚培养的正常对照细胞/鸡胚的外源因子检查应符合本版药典的要求。 7.1.2.2 病毒增殖和收获 接种病毒时应明确病毒感染滴度与细胞的最适比例，同一工作种子批按同一MOI的量接种，以保证批间一致性。除另有规定外，接种病毒后维持液不得再添加牛血清、抗生素等成分。 同一细胞批接种同一工作种子批病毒后培养，在不同时间的多个单次病毒收获液经检验后可合并为一批病毒原液。 多次收获的病毒培养液，如出现单瓶细胞污染，则与该瓶有关的任何一次病毒收获液均不得用于生产。 7.1.2.3 病毒灭活 应选择适宜的灭活剂和灭活程序，对影响灭活效果的相关因素进行验证，确定灭活工艺技术参数。应建立至少连续5批次样品的病毒灭活动力曲线进行灭活效果的验证，通常以能完全灭活病毒的2倍时间确定灭活工艺的灭活时间。应在灭活程序前去除可能影响灭活效果的病毒聚合物。 灭活程序一经结束应立即取样进行灭活验证试验，取样后不能立即进行病毒灭活验证试验时应将样品置-70℃及以下暂存并尽快进行灭活验证试验。应选择敏感的病毒检测方法，并对方法学的最低检测能力进行验证。对同一批病毒原液分装于多个容器的，应按容器分别取样进行验证，不得采用合并样品进行验证。 7.2 抗原纯化 不同类型疫苗的纯化工艺技术及目的要求不尽相同，对于全菌体或全病毒疫苗主要是去除培养物中的培养基成分或细胞成分，对于亚单位疫苗、多糖疫苗、蛋白质疫苗等，除培养基或细胞成分外，还应去除细菌或病毒本身的其他非目标抗原成分，以及在工艺过程中加入的试剂等。 7.2.1 细菌性疫苗 7.2.1.1 全菌体疫苗 通过适宜的方法去除培养基成分，收集菌体，制成活疫苗原液；菌体经灭活后制成灭活疫苗原液。 7.2.1.2 亚单位疫苗 根据所需组分的性质确定纯化方式并进行纯化。对具有毒性的组分还需经适宜的方法脱毒后制成疫苗原液。对脱毒的方法、程序和时间等应进行验证。 7.2.2 病毒性疫苗 7.2.2.1 减毒活疫苗 需要浓缩纯化的减毒活疫苗，应采用相对简单、温和的方法（如超滤、蔗糖密度梯度离心）进行病毒的浓缩、纯化，但应对在细胞培养过程中添加的牛血清、抗生素的残留量进行检测，并规定限度。对在细胞裂解、病毒提取过程使用有机溶剂的，应对其残留量进行检测，并符合规定。 7.2.2.2 灭活疫苗 通常应在病毒灭活后采用适宜的方法纯化或采用适宜的方法纯化后灭活。纯化方法应能有效去除非目标成分。 7.2.3 基因工程疫苗 采用适宜的方法纯化。纯化方法应能有效去除非目标成分。 7.3 中间产物 中间产物是从起始材料开始，通过一个或多个不同工艺如发酵、培养、分离以及纯化，添加必要的稳定剂等各工艺过程所获得的产物。 7.3.1 检测 应在中间产物制备成半成品前进行关键项目的质控检测，如病毒滴度、活菌数、抗原活性、蛋白质含量以及比活性指标的检测，并需考虑对后续工艺阶段无法检测的项目，如纯度、残留物等进行检测。 7.3.2 中间产物的存放 除另有规定外，中间产物应按照连续生产过程进入后续的加工处理步骤。中间产物因等待检测结果需要暂存时，应选择适宜的保存方式和条件，并对可能影响有效性和安全性的降解产物进行检测，制定可接受的标准。 7.4 半成品 7.4.1 配制 应按照批准的配方进行半成品配制，将所有组分按配制量均一混合制成半成品。这个过程可能包括一个或多个步骤，如添加稀释液、佐剂吸附、稳定剂、赋形剂以及抑菌剂等。半成品配制完成后特别是铝佐剂吸附的疫苗应尽快分装。 疫苗制品的生产设计应使相关设备的能力与生产规模相匹配，为保证上市产品的溯源和追踪，半成品配制原则上应来源于一批原液，不同批原液合批配制半成品的，应评估可能存在的风险并经批准。 半成品配制添加的辅料，其质量控制应符合本版药典相关要求，添加抑菌剂应在有效抑菌范围内采用最小加量；添加佐剂应依据抗原含量及吸附效果确定其加量。 7.4.2 检测 应取样检测，所取待检样品应能代表该批半成品的质量属性。应依据生产工艺和疫苗特性设定检测项目，如无菌检查等项目，铝佐剂疫苗应进行吸附率和铝含量检测。 7.5 成品 将半成品疫苗分装至最终容器后经贴签和包装后为成品。 7.5.1 分装 分装是指通过分装设备将半成品疫苗均一地分配至规定的终容器的过程。分装应符合本版药典的要求。应根据验证结果，对分装过程中产品的温度、分装持续的时间、分装环境的温度和湿度等进行控制。分装设备应经验证，以确保承载分装容器的温度控制系统和内容物分装量均一性等装置的性能稳定、可靠。 7.5.2 检测 疫苗成品检测项目一般包括鉴别试验、理化测定、纯度、效力测定、异常毒性检查、无菌检查、细菌内毒素检查、佐剂、抑菌剂及工艺杂质残留量检测等。 疫苗的工艺杂质主要包括以传代细胞生产的病毒性疫苗中宿主细胞蛋白质和DNA残留，以及生产过程中用于培养、灭活、提取和纯化等工艺过程的化学、生物原材料残留物，如牛血清、甲醛和β-丙内酯等灭活剂、抗生素残留等，对于与疫苗关键质量属性相关的工艺杂质（如细胞基质残留蛋白质和细胞基质残留DNA，抗生素、核酸酶、残余牛血清等），如因产品特性无法在成品中检测时，应在适当的中间产物（如原液或半成品）取样检测，其检测结果应能准确反映每一成品剂量中的残留水平。 对于一般工艺杂质，如经充分验证证明生产工艺可对其有效、稳定地去除或控制，并持续达到可接受的水平或残留水平处于分析方法的检测限以下，相关残留物检测可不列入产品的检定项目中。 依据具体情况，成品的部分检定项目可在贴签或包装前进行。 应尽可能采用准确的理化分析方法或体外生物学方法取代动物试验进行生物制品质量检定，以减少动物的使用。检定用动物，除另有规定外，均应采用清洁级或清洁级以上的动物；小鼠至少应来自封闭群动物。 7.5.3 联合疫苗的相关要求 应对联合疫苗各组分间的相互作用，以及抑菌剂、佐剂等辅料成分对联合疫苗活性成分及检测的影响进行研究；联合疫苗中每一种疫苗的效力应单独检测并符合联合疫苗成品的技术标准，同时检测其他相关项目。以组分中最短的有效期作为联合疫苗的有效期。 7.5.4 标准物质 标准物质可分为国际标准品/参考品、国家标准品/参考品、企业工作标准品/参考品，企业工作标准品/参考品应可溯源；标准物质原则上应与产品同质，标准物质的制备、标定和保存等过程应符合“生物制品国家标准物质制备和标定”相关要求。 疫苗有效成分的活性或含量测定应与相关标准物质关联，标准物质的建立原则上应来自可溯源至临床试验具有确切保护效果的，并经全面质量确证的原料批次，以使疫苗放行检测数据与临床有效性数据充分衔接和传递。更换标准物质时，应进行标准物质原批次与替换批次相关性的研究及替换批次标准物质的活性/含量标定，保证赋值的可溯源性。 8 稳定性评价 疫苗稳定性评价应包括对成品以及需要放置的中间产物在生产、运输以及贮存过程中有可能暴露的条件下的稳定性研究，以此为依据设定制品将要放置的条件（如温度、光照度、湿度等），以及在这种条件下将要放置的时间。对变更主要生产工艺或内包材的制品也应进行稳定性评价，并应与变更前的制品比较。 疫苗稳定性评价的主要类型包括：实时实际保存条件下的稳定性研究；加速稳定性研究；强制破坏稳定性研究；热稳定性研究。疫苗最根本的稳定性评价应采用实时实际条件下的研究方案对疫苗产品进行评价，还应根据不同的研究目的所采用的其他适宜的评价方法进一步了解疫苗的成分、纯度、效力及降解程度的稳定性。确定中间产物和成品保存条件的主要评估标准通常是考察其效力能否保持合格，也可结合理化分析和生物学方法进行稳定性检测。应根据疫苗运输过程可能出现的冷冻或脱冷链及震动等情况，选择适宜的评价方法。 8.1 稳定性评价方案 稳定性评价应根据不同的产品、不同的目的制定适宜的稳定性研究方案，内容应包含检测项目、可接受的标准、检测间隔、数据及其分析的详细信息。通常包括保存条件、保存时间、取样点，以及对样品进行检测并分析等。同时，还应对不同条件下保存的样品按设定方案规定的取样间隔，尽可能取样检测至产品质量下降至不合格。 稳定性研究应评估在规定储存条件下效价的下降程度及可接受范围。 8.2 稳定性检测指标和检测方法 评价疫苗稳定性的检测指标和方法因每种疫苗的特性而异，这些指标应在质量控制研究、非临床安全性评价和临床试验中被证明与疫苗质量密切相关。对大多数疫苗来说，效力试验是反映产品稳定性的主要参数，不同疫苗可采用不同形式进行该项检测（如减毒活疫苗采用感染性试验、多糖蛋白结合疫苗可检测结合的多糖含量等）。其他与产品效力明确相关的检测项目可提供重要的补充数据，如抗原降解图谱、结合疫苗的载体蛋白解离，以及佐剂与抗原复合物的解离等。此外，一些常用检测也可作为稳定性研究的一部分，如一般安全性、聚合物程度、pH值、水分、抑菌剂、容器以及密封程度，内包材的影响因素等。 8.3 稳定性结果评价 稳定性研究结果用于确定疫苗的保存、运输条件及有效期，并证明在有效期内疫苗的有效性和安全性等指标符合规定要求。 中间产物的稳定性研究结果用于生产过程中各中间产物保存条件的确定；应分析每一中间产物的保存时间及累积各中间产物规定的最长保存时间对成品稳定性评价结果的影响。成品稳定性研究结果用于确定保存、运输条件及有效期，并证明在有效期内产品有效性和安全性等指标符合规定标准。对联合疫苗的稳定性评价，应以成品中最不稳定疫苗组分的结果确定保存、运输条件及有效期。对模拟运输条件的稳定性评价，应根据评价结果考虑脱冷链的次数、最高温度、震动及持续时间对疫苗质量的影响。 9 贮存和运输 疫苗贮存是指疫苗中间产物或成品，在规定条件下（包括容器、环境和时间等）的存放过程。 9.1 中间产物的贮存 在疫苗生产全过程中的不同阶段产生的中间产物，因工艺或生产过程控制的需要（如等待检验结果、联合疫苗的序贯生产等），不能连续投入下一道工艺步骤，应在适宜的条件下保存。 9.1.1 贮存条件的确定原则 贮存条件的各参数确定应以疫苗生命周期的稳定有效为原则，即疫苗各中间产物经确定的保存时间、温度和内外环境等条件贮存至制备成品疫苗，该成品疫苗在规定效期内仍然能达到规定的质量标准。 应分别对不同阶段中间产物的贮存条件进行验证，证明该贮存条件不影响作为下一工艺用物料的质量指标；所需验证通常包括将各中间产物置于拟设定的最苛刻的贮存条件下（包括最苛刻温度、最长贮存时间、最可能出现的潜在污染风险等因素），至少应取3批由这些中间产物制成的成品疫苗进行加速稳定性和实时实际的稳定性验证。 9.1.2 贮存条件的参数确定 应考虑贮存容器与中间产物或其他组成成分的相互作用可能产生的影响（如容器吸附、释放或与内容物的物理化学反应等），以及中间产物与贮存容器空间的气体交换导致内容物的酸碱度改变；此外，还应考虑光照、湿度、在冷库中的存放位置等因素；采用强毒株病毒/细菌种子生产的、未经灭活处理的原液需贮存时，还应考虑生物安全等因素。 除另有规定外，中间产物贮存温度通常为2~8℃，减毒活疫苗原液保存于-60℃或以下更能保持病毒滴度活性。铝佐剂吸附的中间产物不得冻结。 疫苗以设定的工艺连续生产更利于批间一致性；生产各阶段的中间产物因质量控制的检验时限导致生产过程中断需要贮存的，贮存时间应不超过其最长检验项目的时间；因联合疫苗序贯生产致中间产物需要存放时，其贮存周期的设定应以全部生产完成所需的时间为原则。 9.2 成品的贮存和运输 成品贮存包括疫苗完成包装工序进入成品库贮存至销售岀库的过程（不包括疫苗运输、使用过程中的贮存）。 成品疫苗的贮存和运输应符合“生物制品分包装及贮运管理”和国家相关的规定，贮存过程应设定适宜的温度，通常为2~8℃；此外，还应考虑环境湿度的影响；应避免冰点温度保存。除另有规定外，不得冻存，尤其是液体剂型的疫苗，特别是含铝佐剂的疫苗。 10 标签和说明书 疫苗的标签和说明书应符合国家的相关规定。 10.1 标签 标签分为内标签和外标签，内标签指直接接触药品内包装的标签，外标签指内标签以外的其他包装标签。 10.1.1 内标签 疫苗的内标签尺寸通常较小，无法标明详细内容，但至少应当标注疫苗通用名称、规格、产品批号、有效期等内容。疫苗的内标签可以粘贴或直接印制。内包装容器粘贴标签的，应当能肉眼观察到内容物以及容器的高度或容器的周长。直接在内包装上印制的标签，应字迹清晰、坚固和具备规定的最小信息量。 10.1.2 外标签 应符合国家有关规定的要求。由于疫苗产品具有对温度特别敏感的特性，疫苗外标签应当载明本产品贮存和运输温度等符合冷链的醒目信息。 10.2 说明书 疫苗说明书应符合国家相关规定。 疫苗说明书应包括疫苗名称、成分和性状、接种对象、作用与用途、规格、免疫程序和剂量、不良反应、禁忌、注意事项、特殊人群、临床试验、贮藏、有效期、执行标准、批准文号、生产企业、核准日期与修改日期等项内容。 成分和性状项下应简要描述采用的菌毒种和制备工艺、疫苗外观性状及组成成分，应列出有效成分和添加的全部辅料及已知残留物，供医务人员和具有潜在过敏反应的疫苗受种者选择和甄别。 接种对象、作用与用途以及免疫程序和剂量等项下内容应基于临床试验数据予以确定，并结合临床实践采用医学术语进行清晰表达。涉及临床的不良反应项，应依据相关临床试验结果进行客观描述，并应载明依据本疫苗临床试验和临床使用过程中出现或监测到的，且不能排除因果关系的任何不良反应，并按照不良反应类型、程度、发生频率等分别描述；禁忌应包括对所接种疫苗的任何成分过敏，或处于接种该疫苗可能造成潜在危害的生理或病理状态。应依据同品种上市后监测情况等资料及时更新不良反应、禁忌、注意事项等相关内容。 |
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