本品系由健康人血浆，经分别分离、提纯人纤维蛋白原和人凝血酶，并经病毒去除和灭活处理、冻干制成。本品由外用人纤维蛋白原及其稀释剂、外用人凝血酶及其稀释剂四种成分组成，不含抑菌剂和抗生素。 1 基本要求 生产和检定用设施、原材料及辅料、水、器具、动物等均符合“凡例”的有关要求。生产过程中不得加入抑菌剂和抗生素。 2 制造 2.1 原料血浆 血浆的采集和质量应符合“血液制品生产用人血浆”的规定。 2.2 各组分原液 2.2.1 外用人纤维蛋白原 应符合“人纤维蛋白原”中2.1～2.2项的规定。 2.2.2 外用人凝血酶 采用低温乙醇蛋白分离法或经批准的其他方法制备人凝血酶原复合物，经氯化钙活化、纯化、并经病毒灭活处理、超滤浓缩后即为人凝血酶原液。 2.2.3 原液检定 2.2.3.1 外用人纤维蛋白原 按“人纤维蛋白原'中3.1项进行。 2.2.3.2 外用人凝血酶 按3.1.2项进行。 以上检定项目亦可在半成品进行。 2.3 半成品 2.3.1 配制 按成品规格配制，可加适宜稳定剂。 2.3.2 半成品检定 按3.2项进行。 2.4 成品 2.4.1 分批 应符合“生物制品分包装及贮运管理”规定。 2.4.2 分装及冻干 应符合“生物制品分包装及贮运管理”及通则0102有关规定。分装后应立即冻结。冻干过程制品温度不得超过35℃，真空封口。 2.4.3 规格 0.5ml/套、lml/套、2ml/套、5ml/套、10ml/套。 2.4.4 包装 应符合“生物制品分包装及贮运管理”及通则0102有关规定。 2.5 病毒去除和灭活 生产过程中应采用经批准的方法去除和灭活脂包膜和非脂包膜病毒。如用灭活剂（如有机溶剂、去污剂）灭活病毒，则应规定对人安全的灭活剂残留量限值。 3 检定 3.1 原液检定 3.1.1 外用人纤维蛋白原 按2.2.3.1项进行。 3.1.2 外用人凝血酶 3.1.2.1 pH值 应为6.3～7.6（通则0631）。 3.1.2.2 人凝血酶效价 将人凝血酶国家标准品按标示量用注射用水复溶后，用含1%人血白蛋白生理氯化钠溶液稀释成不同的浓度（例如20IU/ml、10IU/ml、5IU/ml、2.5IU/ml），取不同稀释度的标准品各0.lml，37℃保温2分钟，加入2mg/ml人纤维蛋白原溶液0.3ml，平行检测二管，用自动血凝仪记录凝集时间。将供试品按标示量用注射用水复溶后，用含1%人血白蛋白生理氯化钠溶液稀释成不同的浓度，取适宜稀释度的供试品溶液0.1ml替代标准品溶液，同法操作。以人凝血酶国家标准品溶液效价（IU/ml）的对数对应相应凝固时间（秒）的对数作直线回归，求得直线回归方程。计算供试品溶液人凝血酶的效价，再乘以稀释倍数，即为供试品人凝血酶效价（IU/ml）。原液中人凝血酶效价应大于成品规格。 3.1.2.3 蛋白质含量 依法测定（通则0731第二法方法2）。 3.1.2.4 比活性 应符合批准的要求。 以上检定项目亦可在半成品进行。 3.2 半成品检定 3.2.1 热原检查 外用人纤维蛋白原应依法进行热原检查（通则1142），注射剂量按家兔体重每1kg注射纤维蛋白原30mg，应符合规定。 3.2.2 无菌检查 依法检查（通则1101），应符合规定。 3.3 成品检定 3.3.1 外用人纤维蛋白原 除真空度、复溶时间、水分测定、装量差异检查外，应按标示量加入外用人纤维蛋白原稀释剂，复溶后进行其余各项检定。 3.3.1.1 鉴别试验 依法检查（通则3403），仅与抗人的血清或血浆产生沉淀线，与抗马、抗牛、抗猪、抗羊的血清或血浆不产生沉淀线。 3.3.1.2 物理检查 （1）外观 应为灰白色或淡黄色疏松体。复溶后应为澄明溶液，可带轻微乳光。允许有少量絮状物或蛋白颗粒。 （2） 真空度 用高频火花真空测定器检测，瓶内应出现蓝紫色辉光。 （3）复溶时间 将供试品平衡至30～37℃，按标示量加入30～37℃外用人纤维蛋白原稀释剂，于30～37℃水浴中摇动，应于30分钟内完全溶解。 （4）装量差异 依法检查(通则0102)，应符合规定。 （5）稳定性试验 将供试品复溶后置30～37℃水浴中保温60分钟，应无凝块或纤维蛋白析出。 3.3.1.3 化学检定 （1）水分 应不高于5.0%(通则0832)。 （2）pH值 用0.85%～0.90%氯化钠溶液将供试品蛋白质含量稀释成10g/L，依法测定(通则0631)，pH值应为6.5～7.5。 （3）纯度 按“人纤维蛋白原”中3.1.2项进行，应不低于70.0%。 （4）纤维蛋白原总量 根据3.3.1.3（3）项测得的可凝固蛋白质含量及标示装量计算每瓶纤维蛋白原总量，应不低于标示量。 （5）枸橼酸离子含量 应符合批准要求(通则3108)。 （6）糖含量 如制品中加葡萄糖或蔗糖，其含量应符合批准的要求(通则3120) 。 （7）氯离子含量 依法测定(通则3107)测定，应符合批准的要求。 （8）氨基酸含量 如制品中加氨基酸，其含量应符合批准的要求(通则3123)。 3.3.1.4 凝固活力 按“人纤维蛋白原”中3.1.3项进行，应不超过60秒。 3.3.1.5 人凝血因子ⅩⅢ效价 分别取人凝血因子ⅩⅢ缺乏纤维蛋白原或血浆、用含0.4%人血白蛋白的生理氯化钠溶液稀释成不同稀释度的标准人血浆或供试品(1:2～1:256)、人凝血酶/CaCl2溶液(用0.05mol/L CaCl2复溶冻干人凝血酶至50IU/ml)各0.1ml混匀，即形成凝块。37℃保温60分钟，加1ml 1%一氯乙酸，在混合器上振摇，使底部凝块上浮，每10分钟振摇1次，观察不溶凝块。30分钟后记录凝块还没溶解的标准血浆和供试品的最大稀释度。按下式计算样品中人凝血因子ⅩⅢ效价，应不低于1.0U/ml。 人凝血因子ⅩⅢ效价(U/ml)=供试品可观察到凝块或悬浮物最大稀释度/标准血浆可观察到凝块或悬浮物最大稀释度。 3.3.1.6 HBsAg 用经批准的试剂盒检测，应为阴性。 3.3.1.7 无菌检查 依法检查(通则1101)，应符合规定。 3.3.1.8 异常毒性检查 用0.85%～0.90%氯化钠溶液将供试品蛋白质含量稀释成10g/L，依法检查(通则1141)，应符合规定。 3.3.1.9 热原检查 依法检查(通则1142)，注射剂量按家兔体重每1kg注射纤维蛋白原30mg，应符合规定。 3.3.1.10 根据病毒灭活方法，应增加相应的检定项目。如采用磷酸三丁酯和聚山梨酯80灭活病毒，则应检测磷酸三丁酯和聚山梨酯80残留量。 （1）磷酸三丁酯残留量 应不高于10μg/ml(通则3205)。 （2）聚山梨酯80残留量 应不高于100μg/ml(通则3203)。 3.3.2 外用人凝血酶 除真空度、复溶时间、水分测定、装量差异检查、人凝血酶效价测定外，应按标示量加入外用人凝血酶稀释剂，复溶后进行其余各项检定。 3.3.2.1 鉴别试验 依法检查(通则3403)，仅与抗人的血清或血浆产生沉淀线，与抗马、抗牛、抗猪、抗羊的血清或血浆不产生沉淀线。 3.3.2.2 物理检查 （1）外观 应为白色、灰白色或淡黄色疏松体，无融化迹象。复溶后应为无色、淡黄色或淡黄绿色澄明溶液，可带轻微乳光。 （2）真空度 用高频火花真空测定器检测，瓶内应出现蓝紫色辉光。 （3）复溶时间 将供试品平衡至20～25℃，按标示量加入20～25℃外用人凝血酶稀释剂，轻轻摇动，应于15分钟内完全溶解。 （4）装量差异 依法检查（通则0102），应符合规定。 3.3.2.3 化学检定 （1）水分 应不高于3.0%(通则0832）。 （2）pH值 应为6.5～7.5 (通则0631）。 （3）钠离子含量 依法测定(通则3110)，应符合批准的要求。 （4）糖含量 如制品中加葡萄糖或蔗糖，其含量应符合批准的要求（通则3120）。 （5） 氨基酸含量 如制品中加氨基酸，其含量应符合批准的要求（通则3123）。 （6） 钙离子含量 按试剂盒说明书测定，应符合批准的要求。 3.3.2.4 人凝血酶效价测定 按3.1.2.2项进行。根据每1ml人凝血酶效价及标示装量计算每瓶人凝血酶效价，应为标示量的80%～140%。 3.3.2.5 无菌检查 依法检查（通则1101），应符合规定。 3.3.2.6 HBsAg 用经批准的试剂盒检测，应为阴性。 3.3.2.7 根据病毒灭活方法，应增加相应的检定项目。如采用磷酸三丁酯和聚山梨酯80灭活病毒，则应检测磷酸三丁酯和聚山梨酯80残留量。 （1）磷酸三丁酯（TNBP）残留量 应不高于10μg/ml（通则3205）。 （2）聚山梨酯80残留量 应不高于100μg/ml（通则3203）。 4 稀释剂 4.1 外用人纤维蛋白原稀释剂 生产和检定应符合批准的要求。 4.2 外用人凝血酶稀释剂 生产和检定应符合批准的要求。 5 保存、运输及有效期 于2～8℃避光保存和运输。自生产之日起，按批准的各组分中最短有效期执行。 6 使用说明 应符合“生物制品分包装及贮运管理”规定和批准内容。 |
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