本品为2-丁基-3-［4-［2-（1H-四氮唑-5-基）苯基］苯甲基］-1，3-二氮杂螺［4，4］壬-1-烯-4-酮。按干燥品计算，含GsH28N6O不得少于99.0%。 【生产要求】应对生产工艺等进行评估以确定形成遗传毒性杂质N，N-二甲基亚硝胺和N，N-二乙基亚硝胺等的可能性。必要时，应釆用适宜的分析方法对产品进行分析，以确认N，N-二甲基亚硝胺和N，N-二乙基亚硝胺等的含量符合我国药品监管部门相关指导原则或ICH M7指导原则的要求。 【性状】本品为白色或类白色粉末或结晶性粉末。 本品在甲醇或乙醇中微溶，在水中不溶。 【鉴别】（1）取本品与厄贝沙坦对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中各约含50μg的溶液。照有关物质项下的方法试验，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。 （2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集912图）一致。 【检查】氯化物 取本品1.25g，加水100ml，超声，滤过，取续滤液40ml，依法检查（通则0801），与标准氯化钠溶液3.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.006%）。 硫酸盐 取本品1.0g，加水50ml，超声，滤过，取续滤液25ml，依法检查（通则0802），与标准硫酸钾溶液1.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.020%）。 氰化物 取本品1.0g，依法检查（通则0806第一法），应符合规定。 有关物质 照高效液相色谱法（通则0512）测定。 供试品溶液 取本品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液。 对照溶液 精密量取供试品溶液1ml，置200ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀。 对照品溶液 取杂质I对照品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含1.5μg的溶液。 系统适用性溶液 取厄贝沙坦对照品与杂质I对照品各适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中各约含0.1mg的混合溶液。 色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸溶液（取85%磷酸5.5ml，加水至950ml，用三乙胺调节pH值至3.2）-乙腈（62：38）为流动相，检测波长为220nm；进样体积10μl。 系统适用性要求 系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序依次为杂质I峰、厄贝沙坦峰，杂质I峰与厄贝沙坦峰的分离度应大于2.0，理论板数按厄贝沙坦峰计算不低于2000。 测定法 精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。 限度 供试品溶液的色谱图中，如有与杂质I峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过0.15%，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.1%），杂质总量不得过0.2%。 叠氮化物 照离子色谱法（通则0513）测定。 供试品溶液 取本品，精密称定，加90%甲醇溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含20mg的溶液。 对照品溶液 取叠氮化钠对照品，精密称定，加90%甲醇溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含叠氮化钠0.312μg［相当于每1ml中含叠氮根（N3-）0.2μg］的溶液。 系统适用性溶液 取溴化钾、叠氮化钠和硝酸钾各适量，加90%甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml中各约含0.2μg的混合溶液。 色谱条件 用阴离子交换色谱柱（lonPac AS18柱，或效能相当的色谱柱）；检测器为电导检测器；检测方式为抑制电导检测；柱温30℃；以氢氧化钾溶液为淋洗液，按下表程序进行分析柱浓度梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；用阀切换在线基体消除法（见附2）对供试品溶液进样后在线处理；进样体积200μl。 系统适用性要求 系统适用性溶液色谱图中，叠氮根与溴离子及硝酸根的分离度应大于1.5。 测定法 精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入离子色谱仪，记录色谱图。 限度 供试品溶液色谱图中如显叠氮化物峰，按外标法以峰面积计算，不得过0.001%。 干燥失重 取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。 炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查，遗留残渣不得过0.1%（通则0841）。 重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之十。 【含量测定】取本品0.3g，精密称定，加冰醋酸20ml溶解后，加结晶紫指示剂1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显蓝色，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于42.85mg的C25H28N6O。 【类别】抗高血压药。 【制剂】（1）厄贝沙坦片（2）厄贝沙坦分散片 (3)厄贝沙坦胶囊 【贮藏】密封保存。 附1： 杂质I 1-（戊酰氨基）-N-［［2'-（1H-四氮唑-5-基）联苯-4-基］甲基］环戊烷甲酰胺 附2： 阀切换在线基体消除法 阀切换系统的工作流程（见图1～图3），连接时尽量缩短仪器单元与单元之间的连接线，以减少死体积。典型图谱见图4。 进样 供试品溶液装载到定量环（六通阀1为进样阀处于Load状态，六通阀2为切换阀处于Inject状态），定量环也可与自动进样器相连，预处理柱（NG1柱，35mm×4mm）通过外接的梯度泵用去离子水进行平衡；富集柱（TAC-ULP1，23mm×5mm）与分析柱相连。 样品预处理过程 进样后（六通阀1处于Inject状态，六通阀2处于Load状态），梯度泵用去离子水冲洗NG1柱和TAC-ULP1柱，供试品溶液随去离子水进入NG1柱和TAC-ULP1柱中，由于疏水性厄贝沙坦被吸附在NG1柱中，待测物叠氮化物在NG1柱中不保留，叠氮化物经NG1柱洗脱后被富集在TAC-ULP1柱中（该分析过程约4分钟）。 待测物分离测定过程 约4分钟后（切换时间经方法摸索后确定，可以避免厄贝沙坦及溶剂甲醇的干扰，并保证N-3柱与分离柱连接，被富集的N-3经淋洗液梯度洗脱后，进行离子色谱分析；同时梯度泵流动相切换为乙腈，用乙腈洗脱NG1柱中截留的厄贝沙坦。 |
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