C33H30N4O2 514.63 本品为4'-[[4-甲基-6-（1-甲基-2-苯并咪唑基）-2-丙基-1-苯并咪唑基]甲基]-2-联苯甲酸。按干燥品计算，含C33H30N4O2不得少于99.0%。 【生产要求】 应对生产工艺等进行评估以确定形成遗传毒性杂质N，N-二甲基亚硝胺和N，N-二乙基亚硝胺等的可能性。必要时，应釆用适宜的分析方法对产品进行分析，以确认N，N-二甲基亚硝胺和N，N-二乙基亚硝胺等的含量符合我国药品监管部门相关指导原则或ICH M7指导原则的要求。 【性状】 本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。 本品在三氯甲烷中溶解，在二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中略溶，在甲醇中微溶，在乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶；在1mol/L氢氧化钠溶液中易溶，在0.1mol/L盐酸溶液中极微溶解。 【鉴别】 （1）取本品约10mg，加冰醋酸2ml使溶解，加碘化铋钾试液2滴，即生成棕黄色沉淀。 （2）取本品，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法测定（通则0401）测定，在228nm和290nm的波长处有最大吸收，在268nm的波长处有最小吸收。 （3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1057图）一致。 【检查】 氯化物 取本品2.0g，加水100ml，煮沸2分钟，放冷，滤过，取续滤液25ml，依法检查（通则0801），与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.01%）。 硫酸盐 取氯化物项下的续滤液25ml，依法检查（通则0802），与标准硫酸钾溶液1.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.02%）。 有关物质 照高效液相色谱法（通则0512）测定。 供试品溶液 取本品适量，加甲醇适量与1mol/L氢氧化钠溶液100μl使溶解，用甲醇稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液。 对照溶液 精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀。 系统适用性溶液 取替米沙坦与杂质Ⅰ对照品各适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中各约含10μg的混合溶液。 色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇为流动相A，以0.1%磷酸二氢钾溶液-甲醇（35：65，含0.2%三乙胺，用磷酸调节pH值至5.0）为流动相B，按下表进行梯度洗脱；检测波长为230nm；流速每分钟1.0ml（必要时调节流速）；系统适用性溶液进样体积10μl，其他溶液进样体积20μl。 系统适用性要求 系统适用性溶液色谱图中，替米沙坦峰保留时间为17～20分钟；拖尾因子应不大于2.0；替米沙坦峰与杂质Ⅰ峰之间的分离度应符合要求。 测定法 精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。 限度 供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%）。 残留溶剂 甲醇、乙酸乙酯、乙醇、氯苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、二氯甲烷与二氧六环 照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。 供试品溶液 取本品0.2g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入N，N-二甲基甲酰胺5ml，密封。 对照品溶液 分别取甲醇、乙酸乙酯、乙醇、氯苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、二氯甲烷与二氧六环各适量，精密称定，用N，N-二甲基甲酰胺定量稀释制成每1ml中含甲醇120μg、乙酸乙酯200μg、乙醇200μg、氯苯14.4μg、正己烷11.6μg、环己烷155μg、四氢呋喃28.8μg、二氯甲烷24.0μg与二氧六环15.2μg的混合溶液，精密量取5ml，置顶空瓶中，密封。 色谱条件 以5%苯基-95%甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液；起始温度为50℃，维持5分钟，以每分钟10℃的速率升温至100℃，维持5分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为250℃；顶空瓶平衡温度为105℃，平衡时间为30分钟。 系统适用性要求 对照品溶液色谱图中，各成分峰之间的分离度均应符合要求。 测定法 取供试品溶液与对照品溶液，分别顶空进样，记录色谱图。 限度 按外标法以峰面积计算，均应符合规定。 三氯甲烷 照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。 供试品溶液 取本品0.2g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入N，N-二甲基甲酰胺5ml，密封。 对照品溶液 取三氯甲烷适量，精密称定，用N，N-二甲基甲酰胺定量稀释制成每1ml中含2.4μg的溶液，精密量取5ml，置顶空瓶中，密封。 色谱条件 见残留溶剂甲醇、乙酸乙酯、乙醇、氯苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、二氯甲烷与二氧六环项下。检测器采用电子捕获检测器（ECD）。 测定法 见残留溶剂甲醇、乙酸乙酯、乙醇、氯苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、二氯甲烷与二氧六环项下。 限度 按外标法以峰面积计算，应符合规定。 N，N-二甲基甲酰胺 照残留溶剂测定法（通则0861第三法）测定。 供试品溶液 取本品0.2g，精密称定，置10ml量瓶中，加三氯甲烷溶解并稀释至刻度，摇匀。 对照品溶液 取N，N-二甲基甲酰胺适量，精密称定，用三氯甲烷定量稀释制成每1ml中约含17.6μg的溶液。 色谱条件 以聚乙二醇为固定液；柱温为100℃；进样口温度为200℃；检测器温度为250℃；进样体积1μl。 测定法 精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。 限度 按外标法以峰面积计算，应符合规定。 干燥失重 取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。 炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。 重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之十。 【含量测定】 取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸10ml，振摇使溶解，加醋酐20ml，再加萘酚苯甲醇指示液2滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于25.73mg的C33H30N4O2。 【类别】 抗高血压药。 【贮藏】 密封保存。 附： 杂质Ⅰ C15H13BrO2 305.17 4'-溴甲基-联苯-2-甲酸甲酯 |
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