1 概述 人用马免疫血清制品，系指用毒素、类毒素、细菌、病毒或其他特异性抗原免疫马匹后，采集高效价血浆，经酶解、提取和纯化后制备而成的、主要含F(ab')2或Fab片段的免疫球蛋白制品。临床上用于某些感染性疾病（如破伤风、狂犬病）和毒蛇咬伤的治疗和预防。本总论是对人用马免疫血清制品的通用性技术要求，具体品种还应符合本版药典各论的相关要求。 2 生产用马匹 2.1 马匹的选择 马匹应无任何传染病，体质健康，营养程度中等以上，年龄以4～15岁为宜。不得采购青毛、全白等淡色的马匹，不得在疫病流行地区采购马匹，不得购入使用过青霉素或其他β-内酰胺类抗生素、人血液制品的马匹。 2.2 生产用马匹的管理 生产用马匹应专用于免疫血清的制造。 马匹的检疫、饲养、管理、治疗、剖检和尸体处置等应符合国家农业主管部门的相关要求。免疫不成功的马匹可淘汰，或在不产生安全隐患的前提下转用于其他种类抗原免疫。马匹饲料的来源应可控，不得加入动物源性蛋白质。 新购入的马匹应隔离检疫，检疫期为3个月，必要时，可进行破伤风预防接种。生产用马匹不得使用青霉素、其他β-内酰胺类抗生素或链霉素，如使用其他抗生素，应评估所用抗生素对马免疫血清制品的潜在影响，并间隔一定时间至抗生素作用消退后再采集血液或血浆。接种过活疫苗的马匹，也应间隔适当时间后再采集血液或血浆。 2.3 马匹外源感染因子检查 应符合本版药典“生物制品生产及检定用实验动物质量控制”（通则3601）的相关要求。除另有规定外，应至少每隔半年检查一次。外源感染因子检查不合格的马匹，不得用于免疫和采血。 3 制造 3.1 基本要求 生产和检定用设施、原材料及辅料、水、器具、动物等应符合“凡例”的有关要求。生产质量管理应符合现行版《药品生产质量管理规范》的要求。生产过程使用的原材料和辅料应符合本版药典“生物制品生产用原材料及辅料质量控制”要求。马免疫血清制品的病毒安全性应符合“生物制品病毒安全性控制”的相关要求。 应采用批准的生产工艺进行生产，生产工艺应经验证。 3.2 马血清/血浆制备 3.2.1 抗原与佐剂 应选择适宜的抗原和佐剂用于马匹免疫，免疫用抗原应具有较好的免疫原性，佐剂应优质、安全、高效、无抗原性，且不得含有人体来源的大分子成分。 用于免疫的抗原和佐剂成分应来源清晰可追溯，制备工艺稳定且具有全面的质量控制要求，每批抗原和佐剂使用前应进行关键质控项目的检定并符合要求。抗原应进行无菌检查，不合格者应予废弃；佐剂应采用经验证的方法进行灭菌。 抗原和佐剂的配制和分装应在无菌操作下进行。 应根据抗原特性选择适宜的条件进行保存。 3.2.2 马匹免疫 马匹免疫一般分为基础免疫和加强免疫两个阶段，应根据抗原的免疫原性和马匹的反应性确定免疫程序。除另有规定外，应按批准的免疫程序进行。 3.2.3 血浆采集 采血前应对马匹进行检查，如出现任何与免疫接种无关的病理状态，该马匹不能用于血浆采集。与异常马匹处于同一动物群组中的其他马匹，应评估使用这些动物对产品安全性的影响。 发现外源感染因子检查不合格的马匹应予以追查，前次检疫以后的血浆及被该血浆污染的半成品和成品应予废弃。 抗体效价检测合格的免疫马匹可进行采血，采血前至少6小时以内不喂精饲料。马血清/血浆采集量应根据马匹体重及健康状况确定。采血所用抗凝剂应无菌、无热原，不含抗生素，细菌内毒素含量应不高于5.56EU/ml（通则1143凝胶限度试验）。 3.2.4 血浆分离 应对采集血浆的马匹编号，使每匹马的血浆可溯源。血清/血浆分离场地应与动物饲养区和生产制备区域隔离。可采用单采血浆机或人工方式采集血浆，人工采集血浆时，至少应在D级条件下进行血浆分离。凡与血液或血浆直接接触的器具及溶液等使用前均应进行灭菌处理。 采集的血清/血浆在进一步加工前如需存放，应采取预防微生物污染的措施，可加入适当的抑菌剂，以控制产品的微生物负荷。应在确定有效抑菌浓度的基础上尽可能减少抑菌剂用量。血浆采集如需添加抑菌剂，应尽可能与生产过程采用同一种抑菌剂；如添加不同抑菌剂，应在成品中分别检测并规定限度要求。生产过程中使用的有机溶剂，应符合本版药典的相关要求（通则0861）。 3.2.5 血浆检测 合并血浆应进行抗体效价检测，血浆抗体效价应符合各论相关要求。人工方式采集血浆时，应对分离后的血浆取样进行微生物限度检查，微生物限度检查应符合本版药典相关要求（通则1105、通则1106与通则1107），需氧菌总数应不高于102 CFU/ml、霉菌和酵母菌总数应不高于101CFU/ml。 3.3 血浆保存 血浆应于2～8℃避光保存，应根据长期稳定性数据确定血浆保存期限，除另有规定外，血浆保存期限应不超过5年，保存期间，如发现有明显的溶血、染菌及其他异常现象，不得用于生产。 3.4 原液 将血浆混合并适当稀释后，可经胃酶消化、硫酸铵盐析分离提取，再经吸附、过滤和柱色谱等工艺进行纯化，纯化产物经除菌过滤，即为原液。原液可在适宜条件下放置一定时间，存放温度和时间应依据稳定性试验结果确定。 原液应取样进行无菌、热原检查和抗体效价测定，并符合相关规定。 3.5 半成品 检定合格的原液，按成品规格以灭菌注射用水或适宜的稀释剂进行稀释，调整效价、蛋白质浓度、pH值及氯化钠含量等，经除菌过滤后即为半成品。半成品配制后应尽快分装。半成品应取样进行无菌检查（通则1101）并符合规定。 3.6 成品 3.6.1 分包装和规格 成品的分批、分装和包装应符合“生物制品分包装及贮运管理”的规定。规格应标注每支/瓶的抗体效价和体积/复溶体积，如同一品种可用于预防和治疗两种用途，应分别标注用于预防和治疗的抗体效价。 3.6.2 质量检定 应根据制品的关键质量属性、生产工艺特点和风险控制要求，制定相应的质量控制要求，以保证制品的安全性、有效性和批间一致性等。成品的检定项目一般包括鉴别试验、物理检查、化学检查、纯度、效价测定和产品相关杂质检查、工艺相关杂质检查，以及一般安全性检查（如无菌检查、热原检查等）。 马免疫血清制品是由动物血清/血浆制备的IgG片段，产品相关杂质包括完整IgG分子和小分子降解产物，尤其是完整IgG分子是临床上过敏反应发生的主要原因，应严格控制其含量，检测方法和限度要求应符合相关各论要求。 工艺相关杂质包括血浆分离提取过程中使用的各种化学试剂，如盐析工艺使用的硫酸铵等，应采用适宜的方法对相关工艺杂质进行检测，残留量限度应符合相关各论要求。 抗体效价和比活性（即单位蛋白质含量的抗体效价）是与制品有效性相关的关键质量属性，反映制品对特异性抗原的中和能力。抗体效价测定一般采用动物中和试验法，通过与已知效价水平的标准品（参考品）进行比较，确定供试品的抗体效价；也可采用其他经批准的方法测定抗体效价。 4 保存、运输及有效期 应符合“生物制品分包装及贮运管理”规定，除另有规定外，成品应在2～8℃避光保存和运输。自生产之日起，按批准的有效期执行。 5 使用说明 应符合“生物制品分包装及贮运管理”规定和批准的内容。 6 标签 应符合“生物制品分包装及贮运管理”规定和批准的内容，标签标示至少应包括以下内容： （1）每支/瓶或每1ml的活性单位（效价）； （2）每支/瓶标示体积； （3）有效期。 |
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