本品为（±）-N-[2-羟基-5-[（1RS）-1-羟基-2-[[（1RS）-2-（4-甲氧苯基）-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基］甲酰胺富马酸盐二水合物。按无水物计算，含（C19H24N2O4）2?C4H4O4不得少于98.5%。 【性状】本品为白色或类白色结晶性粉末。 本品在冰醋酸中易溶，在甲醇中略溶，在水、乙醇、丙酮或乙醚中几乎不溶；在盐酸溶液（0.1→1000）中极微溶解。 熔点 取本品，不经干燥，依法测定（通则0612第一法），熔点为137～142℃，熔融时同时分解。 【鉴别】（1）取本品适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含25μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在285nm的波长处有最大吸收，在246nm的波长处有一肩峰。 （2）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致（通则0402）。 【检查】旋光度 取本品0.25g，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，依法测定（通则0621），旋光度应为﹣0.10°至+0.10°。 酸度 取本品20mg，加水20ml，置热水浴中加热使溶解，放冷，依法测定（通则0631），pH值应为5.5～6.5。 有关物质 照高效液相色谱法（通则0512）测定。 溶剂 磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钠一水合物6.10g与磷酸氢二钠二水合物1.03g，加水1000ml溶解，用磷酸调节pH值至6.0±0.1）-乙腈（84∶16）。 供试品溶液 取本品20mg，置100ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀。 对照溶液 精密量取供试品溶液1ml，置500ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。 灵敏度溶液 精密量取对照溶液25ml，置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。 色谱条件 用辛基硅烷键合硅胶为填充剂（Zorbax SB C8 4.6mm×150mm,5μm或效能相当的色谱柱）；以乙腈为流动相A，以pH 3.1磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钠一水合物3.73g，加水900ml使溶解，用磷酸调节pH值至3.1，加水至1000ml，摇匀）为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；柱温为30℃；检测波长为214nm；进样体积20μl。 系统适用性要求 调节流速使福莫特罗峰保留时间约为11分钟。灵敏度溶液色谱图中，主成分峰峰高的信噪比应大于3。 测定法 精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。 限度 供试品溶液色谱图中如有杂质峰，相对保留时间约为0.4的杂质峰，其峰面积乘以校正因子1.75后不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍（0.3%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.2%），各杂质校正后的峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍（0.5%），小于灵敏度溶液主峰面积的峰忽略不计。 非对映异构体 照高效液相色谱法（通则0512）测定。 溶剂 乙腈-水（12∶88）。 供试品溶液 取本品5mg，置50ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀。 对照溶液 精密量取供试品溶液1ml，置500ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。 系统适用性溶液 取富马酸福莫特罗系统适用性对照品5mg，置50ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀。 色谱条件 用十八烷基键合聚乙烯醇为填充剂（Shodex Asahipak ODP-50 4E 4.6mm×250mm,5μm或效能相当的色谱柱），以磷酸盐缓冲液（取磷酸钾三水合物5.3g，加水1000ml溶解，用5mol/L氢氧化钾溶液或磷酸调节pH值至12.0±0.1）-乙腈（88∶12）为流动相；柱温为30℃；检测波长为225nm；进样体积20μl。 系统适用性要求 系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序依次为福莫特罗峰与非对映异构体峰，两者的峰谷比应不低于2.5。 测定法 精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。 限度 供试品溶液色谱图中如有与非对映异构体保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍（0.3%）。 残留溶剂 照残留溶剂测定法（通则0861第三法）测定。 供试品溶液 取本品0.5g，精密称定，置10ml量瓶中，加二甲基亚砜溶解并稀释至刻度，摇匀。 对照品溶液 取乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯与N,N-二甲基甲酰胺各适量，精密称定，用二甲基亚砜定量稀释制成每1ml中约含乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯与N,N-二甲基甲酰胺分别为250μg、250μg、30μg、250μg与44μg的溶液。 色谱条件 以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度为50℃，维持6分钟，以每分钟10℃的速率升温至200℃，维持5分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为250℃；分流比为10∶1；载气流速为每分钟2ml；进样体积1μl。 系统适用性要求 各成分峰之间的分离度均应符合要求。 测定法 精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。 限度 按外标法以峰面积计算，乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯与N,N-二甲基甲酰胺的残留量均应符合规定。 水分 取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分应为3.8%～4.8%。 炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。 重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。 【含量测定】取本品约0.35g，精密称定，加冰醋酸25ml溶解，加结晶紫指示液1～2滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显亮蓝色，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于40.24mg的(C19H24N2O4）2?C4H4O4。 【类别】β2受体激动剂。 【贮藏】密闭，阴凉干燥处保存。 【制剂】富马酸福莫特罗片 附： 非对映异构体 N-[2-羟基-5-[(1RS)-1-羟基-2-[[(1SR)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺 |
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