雾滴（粒）分布和微细粒子剂量是评价吸入制剂质量的重要参数。吸入制剂的雾滴（粒）大小，在生产过程中可以采用合适的显微镜法或光阻、光散射及光衍射法进行测定；但产品的雾滴（粒）分布，则应采用雾滴（粒）的空气动力学直径分布来表示。 装置1（双级撞击器） 仪器装置装置各部分如图1所示。 玻璃仪器允许误差±1mm。 仪器照图1安装，除另有规定外，于室温下进行操作。在第一级分布瓶D中，加入各品种项下规定的溶剂7ml作为吸收液，在第二级分布瓶H中加入各品种项下规定的溶剂30ml作为接受液，连接仪器各部件，使二级分布瓶的喷头G的凸出物与瓶底恰好相接触。用铁夹固定二级分布瓶，并保持各部位紧密连接，整个装置应处在一个竖直的平面上，使C与E平行，保持装置稳定。出口F与真空泵相接，打开泵电源，调节装置入口处的气体流量为60L/min±5L/min。 测定法 1.吸入气雾剂 将吸嘴适配器连接至喉部末端，驱动器插入后（深度约10mm），驱动器吸嘴端应在喉部B的水平轴线上，驱动器另一端应朝上，且需与装置处于同一垂直面上。 除另有规定外，按照药品说明书操作。 开启真空泵，振摇吸入装置5秒后立即揿射1次；取下吸入装置振摇5秒，重新插入吸嘴适配器内，揿射第2次；除另有规定外，重复此过程，直至完成规定揿数。 在最后一次揿射后，取下吸入装置，计时，等待5秒，关闭真空泵。擞射次数应尽可能少，通常不超过10次。揿射的次数应能保证测定结果的准确性和精密度。 2.吸入粉雾剂 除另有规定外，按照药品说明书操作。开启真空泵，吸入装置经适宜吸嘴适配器与模拟喉部B呈水平紧密相接，10秒后取下吸入装置。除另有规定外，重复上述操作，直至完成规定吸次。最后一吸后，等待10秒，关闭真空泵。抽吸次数应尽可能少，通常不超过10次，抽吸的次数应能保证测定结果的准确性和精密度。 3.吸入液体制剂 除药品说明书另有规定外，取供试品1剂量，置雾化装置内，经适宜吸嘴适配器与装置模拟喉部B呈水平紧密相接。开启真空泵（装有合适孔径的滤纸）10秒后，启动雾化装置使雾化，除另有规定外，60秒后关闭雾化装置，等待5秒后关闭泵，拆除装置。 判定与结果判断 用空白接受液清洗上述操作后的F接口及导入下部锥形瓶的导管内、外壁及喷头，洗液与第二级分布瓶H中的接受液合并，定量稀释至一定体积后，按品种项下的方法测定，所得结果除以取样次数，即为微细粒子剂量。 对于吸入液体制剂，用空白接受液清洗上述操作后的一级分布瓶D的内壁，洗液与第一级分布瓶D中的接受液合并，定量稀释至一定体积；用空白接受液清洗上述操作后泵前滤纸及与二级分布瓶H的连接部分、二级分布瓶H的内壁，洗液与第二级分布瓶H中的接受液合并，定量稀释至一定体积。按品种项下的方法分别测定上述两部分溶液中活性物质的量，所得结果与两部分所收集活性物质总量相比。 装置2 仪器装置 装置各部分如图2～图5所示。 装置2（andersen cascade impactor，ACI）包含8级及最后一层滤纸，其材质可以是铝、不锈钢或者其他适宜的材料，每一级叠加在一起并用O型圈加以密封（表1）。测定吸入气雾剂和吸入喷雾剂时，锥形入口层与L型连接管相连，选择合适的吸嘴适配器，以保证吸入剂与L型连接管间的气密性。测定粉雾剂时，应在最顶层加装预分离器，用于收集大量不可吸入的粉末；为满足大流量气流，连接撞击器与真空泵的软管内径应不小于8mm。为保证有效的收集，可以将甘油、硅油或其他合适的液体溶于挥发性溶液后对收集板表面进行涂层。 测定法 1.吸入气雾剂和吸入喷雾剂 在最后一层放入合适的滤纸后，逐级安装装置2撞击器，应保证系统的气密性。在L型连接管末端安装合适的吸嘴适配器，吸入装置插入后，吸嘴的端口应与L型连接管口平齐，吸入装置的放置方向应与实际使用方向一致。将撞击器的出口与真空泵相连，开启真空泵，调节气体流量使L型连接管进口处的气体流速为28.3L/min（±5%），关闭真空泵。 除另有规定外，按照药品说明书操作。 开启真空泵，振摇吸入装置5秒后立即揿（喷）射1次；取下吸入装置振摇5秒，重新插入吸嘴适配器内，揿（喷）射第2次；除另有规定外，重复此过程，直至完成规定揿（喷）数。 在最后一次揿（喷）射后，取下吸入装置，计时，等待5秒，关闭真空泵。揿（喷）射次数应尽可能少，通常不超过10次。揿（喷）射的次数应能保证测定结果的准确性和精密度。 拆除撞击器，小心取出滤纸。除另有规定外，用各品种项下规定的溶剂清洗吸嘴适配器和L型连接管，并定量稀释至适当体积；用溶剂定量提取每一层级的内壁及相应的收集板或滤纸上的药物并定量稀释至一定体积。 采用各品种项下规定的分析方法，测定各溶液中的药量。 2.吸入粉雾剂 本装置在28.3L/min的流速下每一级的空气动力学截止直径见表2。 在最后一层放入合适的滤纸，再逐级安装装置2撞击器与预分离器，应保证系统的气密性。根据产品特性，经验证和许可后，可以省略预分离器；经验证和许可后，在高流速下，第6、7级也可省略。预分离器可以采用与收集板同样的方法涂层，也可以加适当的溶剂10ml。除另有规定外，在L型连接管进口气体流速为Qout（出口流量）的条件下测试，Qout为递送剂量均一性项下4L气体通过粉雾剂吸嘴和装置时的气体流速。除另有规定外，按照药品说明书操作。开启真空泵，关闭双向电磁阀，将粉雾剂的吸嘴与吸嘴适配器相连，保持水平。开启双向电磁阀至所需时间T（±5%）（递送剂量均一性项下的测试时间），抽吸粉末至装置中。重复抽吸过程直至完成规定吸次。最后一吸后，等待T秒钟，关闭真空泵。抽吸次数应尽可能少，通常不超过10次，抽吸的次数应能保证微细粒子剂量测定结果的准确度和精密度。 拆除撞击器，小心取出滤纸。除另有规定外，用各品种项下规定的溶剂清洗吸嘴适配器、L型连接管与预分离器，并定量稀释至适当体积；用溶剂定量提取每一层级的内壁及相应的收集板或滤纸上的药物并定量稀释至一定体积。 采用各品种项下规定的分析方法，测定各溶液中的药量。 判定与结果判断 根据溶液的分析结果，计算每揿（喷、吸）在吸嘴适配器、L型连接管、预分离器（如使用）及各层级的沉积量。 从最后的收集部位（滤纸）开始，计算规定层级的累积质量，即微细粒子剂量。 装置3 仪器装置装置各部分如图6～图10所示。 装置3（next generation impactor，NGI）为具有7级和1个微孔收集器（MOC）的级联撞击器。在30～100L/min的流速范围内，装置收集颗粒的50%有效截止直径(D50)为0.24μm到11.7μm。在该流量范围内，至少有5级的D50在0.5μm到6.5μm之间。 撞击器的材质可以为铝、不锈钢或其他适宜的材料。 装置中包含可拆卸的收集杯，所有收集杯在一个水平面上。装置主要由三部分组成：用于放置8个收集杯的底部支架；带喷嘴的密封部件；内嵌级间气道的盖子（图6，图7）。除第一级外，其他级都采用多孔设计（图8）。气流以锯齿状通过撞击器（关键尺寸见表3）。 通常，密封部件和盖子组合在一起成为一个整体。测试结束后，翻起盖子，即可取出收集杯。收集杯置于托盘上，所以取出托盘的同时亦可将收集杯从撞击器中取出。 将L型连接管与装置入口相连，对于粉雾剂，一般应在L型连接管和撞击器间加预分离器。选用合适的吸嘴适配器以保证吸入剂和L型连接管之间的气密性。 装置中包含末端微孔收集器（MOC），经验证，大多数情况下不必再加最末端的滤纸。MOC是一块有4032个孔的撞击板，孔径为70μm。大部分第7级未收集完全的颗粒将收集在MOC下面的收集杯中。气体流速为60L/min时，MOC能收集80%的0.14μm颗粒。若样品含有大量不能被MOC收集的颗粒，可以用滤纸装置替代MOC或置于MOC下端（可使用玻璃纤维滤纸）。为确保能够有效地收集颗粒，可将甘油、硅油或其他合适液体溶于挥发性溶剂中，在每级收集杯表面进行涂层（除非实验证明不需要）。 测定法 1.吸入气雾剂和吸入喷雾剂 将收集杯置于托盘内，将托盘安装于底部支架上，保证各收集杯对应底部支架相应位置。合上盖子，扳下手柄，将仪器密封。在撞击器入口端插入L型连接管，在L型连接管的另一端安装合适的吸嘴适配器。吸入装置插入后，吸嘴端应在L型连接管的水平轴线上，吸嘴的端口应与L型连接管口平齐。吸入装置的放置方向应与实际使用方向一致。将撞击器的出口与真空泵相连，调节气体流量使L型连接管进口的气体流速为30L/min（±5%），关闭真空泵。 除另有规定外，按照药品说明书操作。 开启真空泵，振摇吸入装置5秒后立即揿（喷）射1次；取下吸入装置振摇5秒，重新插入吸嘴适配器内，揿（喷）射第2次；除另有规定外，重复此过程，直至完成规定揿（喷）数。 在最后一次揿（喷）射后，取下吸入装置，计时，等待5秒，关闭真空泵。揿（喷）射次数应尽可能少，通常不超过10次。揿（喷）射的次数应能保证测定结果的准确性和精密度。 拆除撞击器，取下L型连接管和吸嘴适配器，除另有规定外，用各品种项下规定的溶剂清洗，并定量稀释至适当体积。松开手柄，打开撞击器，将托盘与收集杯一同取下，分别定量收集每一收集杯内的药物并定量稀释至适当体积。 釆用各品种项下规定的分析方法，测定各溶液中的药量。 2.吸入粉雾剂 在测定装置中加装预分离器。若经实验验证不引起级间药物损失增加（＞5%）或颗粒二次夹带，则可省略预分离器。 将收集杯置于托盘内，将托盘安装于底部支架上，保证各收集杯对应底部支架相应位置。合上盖子，扳下手柄，将仪器密封。将预分离器嵌件组装至预分离器基座内，将预分离器基座安装到撞击器入口，在预分离器嵌件中心收集杯内加入各品种项下规定的溶剂15ml，安装预分离器主体，扣紧。 在撞击器入口端或预分离器入口端插入L型连接管，在L型连接管的另一端安装合适的吸嘴适配器。粉雾剂吸嘴插入后，驱动器的吸嘴端应在L型连接管的水平轴线上，吸嘴的端口应与L型连接管口平齐。与吸嘴适配器相连后，粉雾剂的放置方向应与实际使用方向一致。将装置与流量系统相连。 除另有规定外，在L型连接管进口气体流速为Qout的条件下测试，Qout为剂量均一性项下的气体流速。开启真空泵，将流量计连接到L型连接管处，调节流量控制阀使通过系统的稳定流量达到Qout（土5%）。在测试流量下，控制阀前后的压力比（P3/P2）应小于或等于0.5，即控制阀内形成临界气流。如未形成临界气流，可更换更大功率的真空泵或重新测定流量。关闭真空泵。 除另有规定外，按照药品说明书操作。开启真空泵，关闭双向电磁阀，将粉雾剂的吸嘴与适配器相连，保持水平，开启双向电磁阀至所需时间T（士5%）（剂量均一性项下的测试时间），抽吸粉末至装置中。重复此过程直至完成规定吸数。抽吸次数应尽可能少，一般不超过10次，抽吸的次数应能保证微细粒子剂量测定结果的准确度和精密度。 拆除撞击器，取下L型连接管和吸嘴适配器，除另有规定外，用各品种项下规定的溶剂清洗，并定量稀释至适当体积。小心取下预分离器，将预分离器内的溶液转移至适当体积的量瓶内，用适当体积的溶剂清洗预分离器，合并洗液，并用溶剂稀释至刻度。松开手柄，打开撞击器，将托盘与收集杯一同取下，分别定量收集每一收集杯内的药物并定量稀释至适当体积。 釆用各品种项下规定的分析方法，测定各溶液中的药量。 3.吸入液体制剂 为保证15L/min流速下雾化气溶胶中的活性物质能被定量回收，除MOC外还应使用滤纸。滤纸置于MOC下（撞击器内部）或置于撞击器外部的滤纸装置中，用于捕获最后粒径筛分层级未能收集的微细粒子。装置中无需加装预分离器。 将组装好的撞击器与L型连接管在冷却装置（5℃）中预冷至少90分钟，从冷却装置中取出后5分钟内开始测定。其他经过验证的方法也可适用。如，在可稳定控温的冷却柜中进行测定。 按规定的压力及流速，组装带有驱动气流（通常为空气或氧气）或压缩机的雾化装置。需确保在压力条件下供气管路不会脱离雾化装置。按药品说明书，将一定体积的药品放入雾化装置中。 从冷却装置中取出撞击器，连上L型连接管，并将撞击器或外部滤纸装置的出口与真空泵连接。开启真空泵，将流量计与L型连接管相连，调节流量控制阀使L型连接管进口的气体流速为15L/min（±5%），取下流量计。 按实际使用方向放置雾化装置，将吸嘴连接至L型连接管，必要时使用吸嘴适配器保证连接气密性。开启驱动气流或压缩机，雾化预设定时间T0。关闭驱动气流或压缩机，将雾化装置从L型连接管上取下，关闭真空泵。拆除撞击器，除另有规定外，用各品种项下规定的方法测定L型连接管、各层级和附加滤纸或外部滤纸装置收集的活性物质质量。 判定与结果判断 根据溶液的分析结果，计算在吸嘴适配器、L型连接管预分离器（如使用）及各层级的沉积量。 从最后的收集部位（滤纸）开始，计算规定层级的累积质量，即微细粒子剂量。 |
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